1. 호모 사피엔스의 새로운 도구 MD simulation(The new tools of Homo sapiens MD simulation)[노벨과학상 예측]

MD simulation studies using the microscopic world

 

Ⅰ. MD simulation과 노벨화학상

2013년 처음으로 화학 컴퓨터 시뮬레이션 분야에서 노벨 화학상이 나와 화제가 되었다. 왜냐하면 오로지 화학 실험으로만 발견된 획기적인 결과에게만 노벨 화학상이 주어졌기 때문이다. 아무래도 컴퓨터로 하는 가상실험이여서 노벨위원회에서 상을 주기를 좀 꺼려했던 부분이 있었을 것이라고 생각한다.

 

2013 노벨 화학상 마틴 카플라스, 마이클 래빗, 아리에 워셜

 

이 분들의 업적은 바로 분자동역학(Molecular Dynamics)와 양자화학을 결합하여 컴퓨터 시뮬레이션 시스템 소프트웨어 CHARM을 만든 것이다. 분자동역학은 분자의 운동, 위치를 예측하고 그 정보를 이용해서 시스템의 상태를 구하는 학문이고, 양자화학은 양자역학을 전자와 원자핵간의 인력과 같은 전자와 원자핵간의 문제로 적용한 학문이다. 즉 CHARMM을 이용하여 원자들의 연결 및 모임의 형태로 분자계의 모형을 구성하고, 그 구조를 변형시키거나 구조적인 분석을 수행하고, 최소 에너지 구조를 검색하고, 분자 동역학 시뮬레이션에다가 분자 진동모드까지 화학실험을 거치지 않고 이 많은 것을 할 수 있는 소프트웨어인 것이다.[1]

 

특히 카플러스 연구실에서 개발한 컴퓨터 프로그램인 ‘참(CHARMM)’은 화학은 물론 생명과학과 소재공학 분야에 실로 큰 영향을 미친 프로그램이다. 과연 어떤 프로그램이기에 노벨 화학상의 영광을 안겼을까.

X-선 회절기, 핵자기 공명 분광기, 극저온 고성능 전자현미경 등 실험기기가 개발되면서 간단한 결정과 나노 구조체는 물론 단백질이나 핵산 같은 복잡한 생체 분자의 구조까지 정확히 파악할 수 있게 됐다. 포켓볼로 치면 처음에 공이 놓인 위치를 밝힌 것이다. 하지만 중요한 것은 공을 쳤을 때 전체 공이 어떻게 움직이느냐 하는 문제다. 분자의 구체적인 기능을 알기 위해서는 전체 원자들의 움직임을 파악해야 한다.

 

과학자들은 이 지극히 복잡한 과정을 예측하는데 컴퓨터 시뮬레이션 프로그램이 효과적이라는 사실을 알게 됐다. 이 분야에서 첫 번째 큰 업적이 미국 노스웨스턴대 화학과의 존 포플 교수와 산타바바라 캘리포니아대 물리학과의 월터 콘 교수가 만든 ‘가우시안’이다. 이 컴퓨터 시뮬레이션 프로그램은 양자화학 수준에서 화학반응을 예측할 수 있다. 분자구조만 알면 가우시안으로 슈뢰딩거 방정식을 풀어서 전자들의 상태와 에너지를 쉽게 계산할 수 있어 지금도 쓰고 있는 프로그램이다. 개발자들은 1998년 노벨 화학상을 받았다.

 

하지만 가우시안에는 치명적인 단점이 있다. 양자역학으로 식을 계산하기 때문에 원자수가 100개 정도의 비교적 작은 분자들의 에너지를 계산하는데 적합하다. 생체 분자 중에는 원자가 수만 개 이상인 고분자가 수없이 많다. 이런 고분자가 어떻게 움직이는지 연구하기 위해서는 새로운 프로그램이 필요했다.

 

1970년 하버드대 카플러스 교수 역시 이런 새로운 프로그램의 필요성을 절실히 느꼈다. 당시 카플러스 교수는 산소 분자와 헤모글로빈의 결합을 연구하고 있었다. 헤모글로빈은 9,500여 개의 원자를 가진 고분자다. 헤모글로빈과 산소가 결합할 때 구조가 어떻게 변하는지 알기 위해서는 시뮬레이션을 해야 했지만, 기존 가우시안으로는 불가능했다. [2]

 

카플러스 교수는 고분자 계산에 필요한 자료를 찾아서 이스라엘의 와이즈만 연구소를 방문했다. 당시 와이즈만 연구소에서 분자가 상호작용할 때 생기는 포텐셜 에너지 변화를 연구하고 있던 워셜 교수는 양자역학과 뉴턴역학을 프로그램에 나눠 적용할 것을 제안했다. 자유전자인 파이(π) 전자에는 양자역학을 적용해 분석하고, 원자 간 결합에 이용되는 시그마(σ) 전자와 원자핵에는 고전물리학의 뉴턴역학을 적용해 분석하는 방법이다. 1972년 카플러스 교수와 워셜 교수는 두 가지 방식을 결합한 분석방식을 발표했다. 이번 화학상의 업적인 참에 대한 본격적인 연구가 시작되는 순간이었다.

 

이후 라이소자임 반응을 연구한 레비트 교수와 워셜 교수는 한 발 더 나아가 1976년 크기와 상관없이 모든 분자반응을 시뮬레이션할 수 있는 모델을 발표했다.

 

이 MD simulation을 알게된 경위를 말하자면, 나는 한국과학창의재단에서 지원하는 과학고등학교 학생 대상 융합인재교육(STEAM) R&E(Research and Education)에 참여하고 있다. DGIST(대구경북과학기술원)으로가 연구활동을 교수님과 함께 진행하고 있는데 MD simulation을 이용한 helix의 탄성조사이다. 물리R&E이지만 생명과학과 융합한 주제이다. 여기서 사용하는 도구 중 하나가 MD simulation인데 배우면서 ‘정말 많은 것을 알 수 있을 도구가 아닐까?’라는 생각을 하게 되었다.

 

Ⅱ. 슈퍼컴퓨터와 MD simulation

슈퍼컴퓨터는 초창기~1990년대 초까지 물리적인 실험을 수학식과 컴퓨터 프로그래밍 언어, 즉 절차언어를 통해 표현할 수 있는 형태로 표현한 계산실험(Computational Simulation)으로 대체 하기 위한 영역에서 활용되어 왔다.

 

이러한 활용영역은 컴퓨터라는 것이 활용되고 있는 분야의 확장과 함께 동시에 확대되고 있다. 그러나 일반적으로 개인이 컴퓨터를 사용하는 모든 영역에 활용되는 것이 아니고, 초고성능/거대용량의 계산 능력을 필요로 하는 영역에 대해 적용이 된다.

 

구글과 아마존(Amazon), 애플, Youtube, WETA Digital 등 다양한 곳에서 다양한 목적으로 활용하고 있어, 특정 활용 영역을 지정하기 어려운 수준이다. 특히, 클라우드 컴퓨팅 서비스를 제공하기 위한 하드웨어 플랫폼으로 슈퍼컴퓨팅 서비스를 위한 장비들이 동일하게 사용되고 있다.

 

 

‘불연속체와 관련된 솔루션을 제공할 수 있는 데이터와 노하우의 축적 및 해석기술 표준화가 진행되어야 한다’라는 현황에 따르면 ‘아직은 MD simulation을 활용한 연구가 더 필요하다’라는 것을 알 수 있었다. 또한 네이버 전문정보에서 ‘MD simulation’라는 키워드로 검색한 결과 학술자료 국내에서는 10건 뿐이였다는 점을 미뤄 우리 한국의 많은 산업기술과 접목된 연구와 순수과학 분야에서 연구가 아직 이뤄지지 않았다는 것을 알 수 있었다.[3]

 

실험적 과학 증명에 한계가 있을 것이라고 나는 생각한다. 보통 가설에 따른 예측의 형태의 사례로 ‘일반상대성 이론’이 있을 것이다.(아서 에딩턴은 1919년 개기 일식 때 실제로 중력 렌즈 현상을 관측하여 이를 입증하였다.[) 가설에 따른 예측은 실험이나 자연현상의 관찰을 통해 검증할 수 있다. 가설에 따른 예측이 검증되기 이전까지 가설은 어디까지나 그럴 수 있는 가능성 만을 의미할 뿐이며 실제와 부합하는지 확인되지 않은 설명으로 취급된다. 실험이나 관찰에 의해 검증할 수 없는 가설은 비과학적인 것으로 취급된다. 때문에 과학 이외의 여러 분야에서 진실로 받아들여지는 여러 가지 지식들 역시 비과학적인 것으로 다뤄진다. 과학적 가설에 따른 예측은 측정 가능하고 실험이나 관찰을 통해 검증할 수 있는 것이어야 한다.

그런데 만약 획기적인 예측인데 현상의 관찰이 어렵다면 이런 컴퓨터 시뮬레이션을 이용할 수 있을 것이라고 생각한다.

 

Ⅲ. MD simulation을 이용한 연구

1.효소반응

1976년 분자 생물학 학회지에 발표된 “유전 정전기 및 리소자임의 반응에 있어서의 카르보늄 이온 입체 안정화 효서적 반응의 이론적 연구”(Theoretical studies of enzymic reactions: dielectric, electrostatic and steric stabilization of the carbonium ion in the reaction of lysozyme)을 예로 들 수 있다.

 

2.마틴 카플라스, 마이클 래빗, 아리에 워셜은 거대 분자 구조, 단백질 에너지 분야 및 효소 메커니즘 이론의 예측에 분자 생물학 다수의 주요 연구 저널에 발표했다.[4]

(생체 분자 모터 구조 가소성정상모드 분석, 다백질 접힘 신속 시뮬레이션 단백질 입체 형태의 단순화 된 표현,플라스틱 네트워크 모델을 탐구/단백질의 큰 진폭 구조적 변화, 나선형 단백질의 안정성

 

3.MD simulation을 이용한 helix탄성 탐구

본인이 참여하고 있는 R&E프로젝트에서 연구하는 주제이다. DGIST기초학부 최승호 교수님과 함께 진행이다. 이 프로젝트에서는 α-helix 310 helix π-helix 3종류의 helix의 탄성을 조사한다. 구체적으로 helix를 vmd에 만들어 분자들을 waterbox에 넣는 등의 과정을 거친다. 아직은 진행 중이라 모든 순서를 다 나열할 수는 없지만 이 프로젝트를 통해 나는 ‘MDsimulation이 실험이 여의치 않은 미시세계를 설명할 수 있는 하나의 수단이 될 수도 있다.’라는 것을 느끼게 되었다.

 

MD simulation을 이용한 미시세계 연구

 

“The new tools of Homo sapiens MD simulation”

 

본인은 MD simulation을 이용한 연구가 본문에서 밝힌 이외에도 많다는 것을 알 수 있었다. 그리고 이미 MD simulation이 가상적이라는 큰 단점과 워낙 방대한 데이터를 처리해야 되어 짧은 시간동안의 분자동역학적 관점에서의 결과를 도출한다는 단점을 극복하고도 분자스케일의 미시세계를 탐구할 수 있는 강력한 수단이라는 점은 부정할 수 없는 사실임을 주장하고 싶다. 이미 2013노벨화학상을 통해서 그 강력한 수단이 될 수 있다는 점은 증명된 것 같다.

 

 

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Reference

[1]한양대학교 자연과학대학 화학과 이론화학연구실 //CHARM은 무엇인가?

(링크 : http://charmm.kr/ )

[2]nobel prize;nobel prize in chemistry;gaussian;CHARMM(노벨상;노벨화학상;가우시안;참) KISTI

[3]한국진공학회 2013년도 제 45회 하계 정기학술대회 초록집 이철민

[4]NAVER 전문정보 검색(‘MD simulation’)결과 2016.08.10기준

[5]The Nobel Prize in Chemistry 2013 for the Development of Multiscale Models of Complex Chemical Systems: A Tribute to Martin Karplus, Michael Levitt and Arieh Warshel 학술논문 저자명 : Hélène Hodak, 학술지 : J M B Online

(원문 중 :

Martin Karplus, Michael Levitt and Arieh Warshel published in the Journal of Molecular Biology numerous major studies on protein folding and packing, prediction of macromolecular structures, protein–ligand interactions, protein energetics and theories of enzymatic mechanisms [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11] and [12]. Martin Karplus worked on the characterization of the relationship between inherent flexibility of proteins and their propensity to conformational changes [2] and [13]. )

(원문에서 인용하는 논문[1]~[13]

[1]

A. Warshel, M. Levitt

Theoretical studies of enzymic reactions: dielectric, electrostatic and steric stabilization of the carbonium ion in the reaction of lysozyme

[2]

Q. Cui, G. Li, J. Ma, M. Karplus

A normal mode analysis of structural plasticity in the biomolecular motor F(1)-ATPase

[3]

M. Lei, J. Velos, A. Gardino, A. Kivenson, M. Karplus, D. Kern

Segmented transition pathway of the signaling protein nitrogen regulatory protein C

[4]

M. Levitt

A simplified representation of protein conformations for rapid simulation of protein folding

[5]

P. Maragakis, M. Karplus

Large amplitude conformational change in proteins explored with a plastic network model: adenylate kinase

[6]

P. Minary, M. Levitt

Probing protein fold space with a simplified model

[7]

V. Ovchinnikov, B.L. Trout, M. Karplus

Mechanical coupling in myosin V: a simulation study

[8]

A. Warshel, M. Levitt

Folding and stability of helical proteins: carp myogen

[9]

M. Levitt, S. Lifson

Refinement of protein conformations using a macromolecular energy minimization procedure

[10]

D.R. Weiss, M. Levitt

Can morphing methods predict intermediate structures?

[11]

R.L. Dunbrack, M. Karplus

Backbone-dependent rotamer library for proteins. Application to side-chain prediction

[12]

E. Paci, M. Karplus

Forced unfolding of fibronectin type 3 modules: an analysis by biased molecular dynamics simulations

[13]

V. Zoete, O. Michielin, M. Karplus

Relation between sequence and structure of HIV-1 protease inhibitor complexes: a model system for the analysis of protein flexibility